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Cannabinoides en el tratamiento de la epilepsia

16 Oct 2015 | Actualidad, Actualidad en Grupos de Trabajo, Actualidad Grupo de Trabajo Actualizaciones Bibliográficas

Cannabinoids in the Treatment of Epilepsy. Friedman D,  and Devinsky O. N Engl J Med. 2015;373:1048-58

A pesar de la disponibilidad de más de 20 diferentes fármacos antiepilépticos y un tratamiento médico adecuado, el 30% de las personas con epilepsia continúan teniendo convulsiones. El tratamiento para la epilepsia a base de cannabis ha recibido recientemente destacada atención en la prensa y en los medios de comunicación social, con informes de mejorías espectaculares en el control de las convulsiones de los niños con epilepsia grave.

El cannabis se ha usado medicinalmente durante miles de años y fue utilizado en el tratamiento de la epilepsia ya en 1800 a. C. en Sumeria. Neurólogos de la era victoriana usaron Cáñamo de la India para el tratamiento de la epilepsia, y reportaron importantes éxitos. El uso de cannabis para el tratamiento de la epilepsia disminuyó con la introducción del fenobarbital (1912) y de la fenitoína (1937). El descubrimiento de un sistema de señalización cannabinoide endógeno en los años 1990 reavivó el interés en las terapias derivadas de constituyentes del cannabis para trastornos del sistema nervioso, tales como la epilepsia.

Se han aislado más de 545 compuestos distintos a partir de especies de cannabis. Los más abundantes son los cannabinoides, una familia de moléculas que tienen un esqueleto terpenofenólico de 21 carbonos e incluye numerosos metabolitos. Los mejor estudiados de estos cannabinoides son el Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) y cannabidiol, y sus metabolitos, como la cannabidivarina.

El principal receptor cannabinoide en el SNC es el receptor cannabinoide 1 (CB1R), un receptor presináptico, acoplado a proteína G que activa los canales de calcio dependientes de voltaje y aumenta la conducción del canal de potasio en los terminales presinápticos. Estudios preliminares han identificado defectos en el sistema endocannabinoide en pacientes con epilepsia. El sistema endocannabinoide está fuertemente activado por las convulsiones, y la regulación al alza de la actividad CB1R tiene efectos anticonvulsivos.

Se ha estudiado la activación de los receptores CB1R con el uso de Δ9-THC o agonistas sintéticos en convulsiones inducidas experimentalmente en diversos modelos animales. En la mayoría de los estudios los agonistas CB1R redujeron las convulsiones. El cannabidiol, el cannabinoide no psicoactivo más abundante, así como cannabidivarina, la variante propilo del cannabidiol, han demostrado efectos anticonvulsivos en varios modelos in vivo e in vitro de epilepsia. A diferencia de Δ9-THC, ambos no ejercen sus principales efectos neuronales a través de la activación de CB1R, sino que alteran la excitabilidad neuronal por otros medios independientes del sistema endocannabinoide.

A pesar de los datos preclínicos y los informes anecdóticos sobre la eficacia del cannabis en el tratamiento de la epilepsia, una reciente revisión Cochrane concluyó que «no hay conclusiones fiables que se puedan extraer en la actualidad respecto a la eficacia de los cannabinoides como tratamiento para la epilepsia» debido a la falta de datos adecuados de ensayos clínicos controlados y aleatorizados de Δ9-THC, el cannabidiol o cualquier otro cannabinoide. Esta evaluación fue ratificada en una revisión sistemática reciente de la Academia Americana de Neurología.

En cuanto a la seguridad en humanos, los efectos secundarios a corto plazo del consumo de cannabis pueden incluir deterioro de la memoria y del desarrollo motor. Los altos niveles de Δ9-THC se asocian con psicosis y un mayor riesgo de accidentes con vehículos a motor. Con el uso a largo plazo hay un riesgo de adicción en aproximadamente el 9%, así como deterioro cognitivo y un mayor riesgo de trastornos psicóticos. El tratamiento a base de cannabis con Δ9-THC puede tener efectos irreversibles en el desarrollo cerebral. A largo plazo el consumo de cannabis en la infancia puede asociarse con scores de calidad de vida menores de los esperados. Se desconoce si los efectos adversos sobre el cerebro están mediados exclusivamente por cannabinoides psicoactivos, como Δ9-THC, o si la exposición a largo plazo al cannabidiol y cannabidivarina también tienen efectos deletéreos. Hasta que no se disponga de más datos, los riesgos para el neurodesarrollo de las terapias basadas en cannabinoides deben sopesarse frente a los beneficios potenciales sobre el control de las crisis, ya que las crisis también afectan el desarrollo cerebral. En los resultados preliminares de un estudio abierto sobre el uso de solución oral de cannabidiol para epilepsia de inicio en la infancia, refractaria y grave, los efectos secundarios más comunes fueron somnolencia (21%), diarrea (17%), fatiga (17%), y disminución del apetito (16%). Menos frecuentes fueron (1-7%) el mayor número o gravedad de las convulsiones, pérdida de peso, neumonía, y resultados anormales en las pruebas de función hepática.

Un estudio cruzado, doble ciego, sugiere que puede existir un potencial de abuso asociado con terapias basadas en cannabinoides, al menos cuando los compuestos usados contienen Δ9-THC o sus análogos. Se dispone de pocos datos sobre los efectos de otros cannabinoides, aunque la relativa ausencia de efectos psicoactivos reportados para el cannabidiol y cannabidivarina sugiere que el potencial de abuso de estos compuestos es bajo.

Algunos problemas de seguridad han surgido en relación a las interacciones farmacocinéticas de cannabinoides en pacientes con epilepsia que son usuarios a largo plazo. Los cannabinoides pueden inhibir las enzimas el citocromo (CYP) P-450. Δ9-THC y cannabidiol inhiben la familia de isoenzimas CYP2C a concentraciones micromolares bajas y CYP3A4 a concentraciones mayores. Estas enzimas ayudan a metabolizar muchos fármacos antiepilépticos, y la inhibición puede potenciar la toxicidad y eficacia del fármaco. Tanto cannabidiol como Δ9-THC se metabolizan a través del sistema P-450, especialmente a través de CYP2C9 y CYP3A4. Estas isoenzimas son inducidas por fármacos antiepilépticos comúnmente prescritos, tales como carbamazepina, topiramato y fenitoína, y se inhiben por otros, como valproato, por lo que el potencial de interacciones fármaco-fármaco entre los medicamentos antiepilépticos y los cannabinoides es bidireccional.

Los datos preclínicos y preliminares de estudios en humanos sugieren que el cannabidiol y Δ9-THC pueden ser efectivos en el tratamiento de algunos pacientes con epilepsia. Sin embargo, los datos actuales de estudios en humanos son extremadamente limitados, y no se pueden extraer conclusiones. Ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego, en los que se utilicen preparaciones de uno o más cannabinoides pueden proporcionar información fiable sobre seguridad y eficacia.

Javier López Ávila. Pediatra de EAP. CS San Bernardo Oeste.
Urgencias de Pediatría. Hospital Universitario. Salamanca
Profesor Asociado de Pediatría. Universidad de Salamanca

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