Musunuru K, Grandinette SA, Wang X, et al. Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease. N Engl J Med. 2025 Jun 12;392(22):2235-2243
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2504747
Los editores de bases pueden corregir variantes genéticas causantes de enfermedades. Después de que un neonato recibiera un diagnóstico de deficiencia grave de carbamil-fosfato sintetasa 1, una enfermedad con una mortalidad estimada del 50% en la primera infancia, estos investigadores comenzaron inmediatamente a desarrollar una terapia personalizada de edición de bases administrada por nanopartículas lipídicas. Después de obtener la aprobación regulatoria para la terapia, el paciente recibió dos infusiones aproximadamente a los 7 y 8 meses de edad. En las 7 semanas posteriores a la infusión inicial, el paciente pudo recibir una mayor cantidad de proteínas dietéticas y una dosis reducida de un medicamento eliminador de nitrógeno a la mitad de la dosis inicial, sin eventos adversos inaceptables y a pesar de las enfermedades virales. No ocurrieron eventos adversos graves. Se justifica un seguimiento más prolongado para evaluar la seguridad y la eficacia.
En este artículo Musunuru y cols. informan sobre el desarrollo de una estrategia personalizada de edición genética y es un hito en la evolución de las terapias personalizadas para los errores congénitos del metabolismo raros y ultrarraros. La edición de bases es un método que se puede utilizar para instalar variantes únicas en el genoma de células vivas de manera selectiva, precisa y eficiente. Por lo tanto, se puede revertir un codón de parada patógeno a la secuencia «original» no mutante, lo que permite la síntesis de una proteína funcional de longitud completa. Musunuru y cols. utilizaron un editor de bases de adenina (ABE), que comprende una enzima (una fusión de la proteína 9 [Cas9] nicasa [Cas9n]-adenosina desaminasa asociada a repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas) y un fragmento de ARN llamado ARN guía (ARNg). La enzima Cas9n es guiada a una secuencia protoespaciadora específica de 20 pares de bases (en este caso, la región del gen CPS1 paterno del paciente que alberga la mutación) con el ARNg. El protoespaciador debe estar al lado de un motivo de tres bases, llamado motivo adyacente del protoespaciador (PAM), que la proteína Cas9n reconoce y al que se une firmemente. Una vez unido, el dominio adenosina desaminasa desamina las adeninas dentro del protoespaciador, lo que lleva a la conversión de un par de bases A-T específico en un par de bases G-C. Por lo tanto, la edición de bases es más precisa que la edición de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas [CRISPR]-Cas9, que interrumpe los genes al cortar el ADN en lugar de dirigirse a un solo par de bases para la mutación1.
- Gropman AL, Komor AC. Personalized Gene Editing to Treat an Inborn Error of Metabolism. N Engl J Med. 2025 Jun 12;392(22):2273-2276
