Josep de la Flor i Brú. Coordinador del TECDIAP de la SEPEAP
Josep Marès i Bermúdez. Co-director de la monografía “test de diagnóstico rápido en la consulta de Pediatría de Atención primaria”.

En un periodo del año en que los pediatras de Atención primaria atendemos a muchos niños con sintomatología compatible o sospechosa de gripe, es importante hacer un recordatorio de la importancia y utilidad de poder hacer un diagnóstico etiológico preciso. Clásicamente considerada una enfermedad benigna en niños, la gripe ha recibido poca atención por parte de la Pediatría. Esto está cambiando en la actualidad desde que la Epidemiología nos demuestra (figura 1) que la gripe  es una enfermedad fundamentalmente pediátrica, y no exenta de complicaciones, especialmente en niños pequeños, cuya tasa de hospitalización es tan elevada como en el grupo considerado clásicamente de riesgo, los mayores de 65 años (1).

Además, los niños actúan como vector fundamental en la diseminación de la enfermedad al resto de la población, y por ende a colectivos de alto riesgo (2), al ser transmisores más prolongados y más eficaces del virus de la gripe (3), y finalmente por ser el colectivo con mayor tasa de ataque de gripe (de hasta el 45%) en una epidemia estacional habitual (4). El camino hacia la inmunización  anual pediátrica parece definido, al menos en los niños más pequeños, como ya recogen en sus recomendaciones los comités de vacunas de muchas sociedades científicas (5).

La fase inicial de la gripe, antes de la aparición de la sintomatología respiratoria, se presenta como un síndrome febril sin focalidad aparente (SFSF), y nos planteará en el lactante y en el niño pequeño el diagnóstico diferencial con una bacteriemia oculta (BO), especialmente en aquellos que no estén correctamente inmunizados frente a gérmenes capsulados (por su mayor riesgo). El disponer de un diagnóstico etiológico preciso le evitaría al niño con SFSF las molestias derivadas de la aplicación estricta del protocolo de BO.

Los estudios demuestran que el niño con gripe documentada, presenta una baja tasa de infección bacteriana grave (IBG) asociada, y en él se pueden obviar otras exploraciones complementarias.

La diferenciación clínica entre gripe y otras infecciones virales respiratorias es difícil en niños, dificultad que está en relación inversa con la edad. La posibilidad de hacer un diagnóstico etiológico preciso disminuye la tasa de reconsultas espontáneas asociadas a un proceso febril inespecífico, y por tanto el riesgo de que este proceso infeccioso de origen viral acabe siendo estudiado con exploraciones complementarias poco rentables, derivado al servicio de urgencias del hospital de referencia (SUH), o siendo tratado innecesariamente con antibióticos, posibilidades que aumentan en relación directa con los días de evolución del proceso febril.

Hay evidencia suficiente para afirmar (6-16) que el niño con diagnóstico preciso de gripe recibe menos analíticas, menos radiografías, menos antibióticos y más antivirales específicos en aquellos casos de riesgo en los que estén indicados

Los TDR para gripe utilizan anticuerpos monoclonales contra la nucleoproteína del virus. Sin embargo, presentan sensibilidades medias significativamente más bajas que otros TDR . Estas sensibilidades comprenden un amplio rango entre el 45 y el 89% (17-23), mayores para el virus A, especialmente para el H3N2,  que para el B, menores para los virus del linaje Yamagata en relación con el linaje Victoria (24). Un metaanálisis de 159 estudios comparativos con PCR o cultivo (25), 35% de los mismos realizados durante la pandemia 2009, tanto en niños como en adultos, mostró un promedio de sensibilidad del 62.3% y de especificidad del 98%. La sensibilidad fue mayor en niños (66,6%), y para el virus A (64,6%).

Se obtienen resultados mucho mejores con las técnicas inmunocromatográficas actuales que con las anteriores técnicas de inmunofluorescencia o enzimoinmunoanálisis, y muchas de las diferencias publicadas dependen en gran parte de la técnica de recogida y procesamiento de la muestra.  El frotis nasofaríngeo es más sensible que el frotis nasal, al obtenerse mayor contenido antigénico. Sin embargo es más molesto y a veces difícil por la menor permeabilidad de las fosas nasales en el niño pequeño. Algunos kits contienen hisopos demasiado anchos y rígidos para ser utilizados cómodamente en lactantes y niños pequeños. Es mejor tener hisopos de distintos tamaños y utilizar el que permita una entrada fácil en la nasofaringe, que forzar el frotis con el hisopo inadecuado y provocar un pequeño traumatismo. Es muy importante inmovilizar bien la cabeza, porque incluso los niños mayores suelen hacer un movimiento brusco e inesperado al notar la sensación molesta en la nasofaringe, que puede generar alguna pequeña herida en la mucosa nasal. No es excepcional que se produzca un leve sangrado en la fosa nasal, sin ninguna relevancia, pero del que conviene advertir a la familia y al niño anticipatoriamente. La recogida de la muestra puede hacerse también por lavado nasal, técnica sencilla en lactantes pero más farragosa en niños y consumidora de mayor tiempo de recogida que el frotis. La menor sensibilidad está relacionada con el frotis faríngeo simple, que no debe practicarse en ningún caso.

El mejor periodo para practicar el TDR está entre las 12 y las 48 horas del inicio de la sintomatología, y siempre en los 4-5 primeros días. El límite para practicarlo estaría en las 96 horas de evolución en adolescentes y adultos, y 120 horas de evolución en un niño, excretor más prolongado del virus, aunque en estas fases tardías de la gripe, difícilmente el TDR nos va a dar una información relevante que permita tomar decisiones, salvo la del refuerzo a un diagnóstico empírico anterior y la tranquilidad de la familia.  Antes de las 12 horas puede haber falsos negativos por una carga antigénica insuficiente. Los TDR pueden detectar gripe A, B o ambas en el mismo kit. Hay kits que asocian la determinación de antígeno de la gripe, con virus respiratorio sincitial y con adenovirus a partir de la obtención de una sola muestra (figura 2).

 

Más modernamente incluso se han comercializado (26) TDR de determinación multiantigénica para distintos virus respiratorios (los ya citados más metaneumovirus y parainfluenzae) , aunque falta valorar su coste-beneficio.

Ya están disponibles TDR mediante técnica de determinación molecular y que sin duda son el futuro del TDR para el diagnóstico de gripe. Se basan en una técnica de amplificación de ácidos nucleicos mediante un sistema enzimático distinto a la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que permite identificar en muestra de frotis nasal (no precisa frotis nasofarígeo), en tan solo 15 minutos (mucho más rápida que la PCR), la presencia de material genético del virus influenza e identificar virus de la gripe A o B (no permite subtipar a diferencia de la PCR). Tienen  un coste muy inferior a la PCR aunque superior a los TDR por inmunocromatografia, pero a diferencia de estos tienen una sensibilidad y especificidad del 98-99%, que prácticamente iguala a la PCR (mucho más sensible que el cultivo viral) (27).

 

Bibliografía

1-Cruz-Cañete M, Moreno D, Jurado A, García-Martín J, Siles J, Olalla L. El virus de la gripe en Pediatría. Un motivo de hospitalización. Enferm Infecc Microbiol Clin 2007; 25: 177-183.

2-Subbarao K. Influenza viruses. En Long SS, Pickering LK, Prober Ch G. Pediatric infectious diseases. 3ª ed. Elsevier. Philadelpia. Pàgs 1130-1138.

3-Sato M, Hosoya M, Kato K, Suzuki H. Viral shedding in children with influenza virus infections treated with neuraminidase inhibitors. Pediatr Infect Dis J 2005, 24: 931-932

4-Yyeki TM. Influenza viruses. En Cherry JD, Harrison JG, Kaplan SL, Steinback WJ, Hotez PJ. Textbook of pediatric infectious diseases. Saunders Elsevier. Philadelphia. 7ª ed. 2013: págs 2326-2359.

5-Bekker A, Chou C, Bernstein H. Update on universal annual influenza immunization recommendations for children. Curr Opin Pediatr 2009; 21: 122-126.

6-Sharma V, Dowd, MD, Slaughter AJ, Simon SD. Effect of rapid diagnosis of influenza virus type A on the emergency department management of febrile infants and toddlers. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156: 41-43.

7-Bonner AB, Monroe KW, Talley LI. Impact of the rapid diagnosis of influenza  on physician decision-making and patient management in the pediatric emergency department: results of a randomized, prospective, controlled trial. Pediatrics 2003; 112: 363-367.

8-Smitherman HF, Caviness AC, Macias CG. Retrospective review of serious bacterial infections in infants who are 0 to 36 months and have influenza A infection. Pediatrics 2005; 115: 710-718.

9- Carrasco J, Lahoz R, Hernandrz S, Juncosa T, Luaces C, García J. Neonato con sospecha de infección y gripe. ¿Debemos modificar nuestra actitud?. XI Reunión anual de la SEUP.

10-Uyeki TM. Influenza diagnosis and treatment in children: a review of studies on clinically useful tests an antiviral treatment for influenza. Pediatr Infect  Dis J 2003; 22: 164-177.

11-Abanses JC, Dowd MD, Simon SD, Sharma V. Impact of rapid influenza testing at triage on management of febrile infants and young children. Pediatr Emerg Care 2006; 22(3): 145-9.

12-Jennings LC, Skopnih H, Burckhardt I, Hribar I, Del Piero L, Deichmann KA. Effect of rapid influenza testing on the clinical management of pediatric influenza. Influenza Other Respiratoty Viruses 2009; 3(3): 91-8.

13-Ozkaya E, Cambaz N, Coskun Y, Mete F, Geyik M, Samanci N. The effect of rapid diagnostic testing for influenza on the reduction of antibiotic use in pediatric emergency department. Acta pediatr 2009; 98 (10): 1589-92.

14-Mintegi S, García-García JJ, Benito J, Carrasco J, Gómez B, Hernández S, Astobiza E, Luaces C. Rapid influenza test in young febrile infants for the identification of low-risk patients. Pediatr Infect Dis J 2009; 28 (11): 1026-8.

15-de la Rocque F, Lécuyer A, Wollner C, d’Athis P, Pecking M, Thollot F, Cohen R. Impact of influenza rapid diagnostic tests (IRDT) on the diagnosis of influenza and on the management of influenza in children in ambulatory pediatric setting. Arch Pediatr 2009; 16 (3): 288-93.

16-Hojat K, Duppenthaler A, Aebi C. Impact of the availability of an influenza virus rapid antigen test on diagnostic decisión making in a pediatric emergency department. Pediatr Emerg Care 2013; 29 (6): 696-8.

17-Chan KH, Maldeis N, Pope A, Yup A, Ozinskas J, Gill J et al. Evaluation of the directigen Flu a+b test for rapid diagnosis of influenza virus type A and B infections. J Clin Microbiol 2000; 40: 1675-1680.

18-Hamilton MS, Abel DM, Ballam YJ, Otto MK, Nickell AF, Pence LM et al. Clinical evaluation of the ZstatFlu-II test: a chemiluminiscent rapid diagnostic test for influenza virus. J Clin Microbiol 2002; 40: 2331-2334.

19-Ruest A, Michaud S, Deslandes S, Frost EH. Comparison of the directigen flu A+B test, the Quick Vue influenza test, and clinical case definition to viral culture and reverse transcription-PCR for rapid diagnosis of influenza virus infection. J Clin Microbiol 2003; 41: 3487-3493

20-Weinberg A, Walker ML. Evaluation of three immunoassay kits for rapid detection of influenza virus A and B. Clin Diag Lab Microbiol 2005; 12: 367-370.

21-Yoo Y, Sohn JW, Park DW, Kim JY, Lee Y, Choung JT, Lee CK, Kim MJ. Clinical evaluation of the SD Bioline influenza virus antigen test for rapid detection of influenza viruses A and B in children and adults during the influenza season. Clin Vaccine Immunol 2007; 14 (8): 1050-2.

22-Ivaska L, Niemela J, Heikkinen T, Vuorinen T, Peltola V. Identification of respiratory viruses with a novel point-of-care multinalyte antigen detection test in children with acute respiratory tract infection. J Clin Virol 2013; 57 (2): 136-40.

23-Hassan F, Nguyen A, Formanek A, Selvarangan R. Comparison of the BD Veritor System for Flu A+B with the Alere Binax Now influenza A&B card for detection of influenza A and B viruses in respiratory specimens from pediatric patients. J Clin Microbiol 2014; 52 (3): 906-10.

24-Busson L, Hallin M, Thomas I, De Foor M, Vandenberg O. Evaluation of 3 rapid influenza diagnostic tests during the 2012-2013 epidemic: influences of subtype and viral load. Diagn Microbiol Infect Dis 2014; 80 (4): 287-91.

25-Chartrand C, Leeflang MM, Minion J, Brewer T, Pai M. Accuracy of rapid influenza diagnostic tests: a metaanalysis. Ann Intern Med 2012; 156 (7): 500-11.

26-Hurtado J, Mosquera M, de Lazzari E, Martínez E, Torner N, Isanta R, de Molina P, Pumarola T, Marcos M. Evaluation of a new, rapid, simple test for the detection of influenza virus. BMC Infect Dis 2015; 15 (1): 44.

27-Hazelton B, Gray T, Ho J, Ratnamoham VM, Dwyer DE, Kok J. Detection of influenza A and B with the Alere® i Influenzae A&B: a novel isothermal nucleic acid amplifications assay. Influenza Other Respir Viruses 2015; (en prensa).