Espada-Musitu D, Manero-Azua A, Vado Y y Pérez de Nanclares G. Asesoramiento genético en la era de la secuenciación masiva. An Pediatr (Barc). 2025;102(1):503712
La Ley de Investigación Biosanitaria 14/2007 expone que a cualquier persona que se realice un estudio genético debe recibir siempre un adecuado asesoramiento por personal cualificado. Este proceso va a conllevar la trasformación de una información médica compleja en un discurso sencillo para que el paciente y/o sus familiares entiendan la naturaleza de la enfermedad, su herencia, el riesgo de recurrencia y las opciones disponibles. Alrededor de 400 millones de personas están afectadas por una enfermedad considerada como rara en todo el mundo. El tiempo medio desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico es de 4.8 años, siendo la tasa de diagnóstico todavía inferior al 50%. El objetivo del texto es exponer el proceso de estudio genético en pediatría desde la primera visita hasta que termina, de forma concluyente o no, exponiendo las principales limitaciones.
El proceso se inicia con la consulta pre-test. Los antecedentes familiares y personales se integran en un árbol genealógico o pedigrí de por lo menos 3 generaciones. Se establece el posible modo de herencia y se informa sobre el riesgo de recurrencia y de transmisión. Además, se proponen los estudios genéticos que pudieran estar disponibles, dejando claro que el proceso es voluntario y optativo. Se explica y se entrega el consentimiento informado que se firmará por el consultante si es mayor de edad, por el menor capaz y un progenitor o tutor legal si tiene más de 12 años o por ambos progenitores o tutores legales en caso de menores de 12 años.
Existen diferentes enfoques para las pruebas genéticas. La secuenciación de un solo gen se puede plantear cuando las mutaciones en uno de ellos en concreto son la causa principal de la enfermedad. Se puede realizar bien por secuenciación tradicional (Sanger) o por NGS (next-generation sequencing). La heterogeneidad genética y fenotípica de la mayoría de enfermedades pediátricas hace que generalmente este no sea el enfoque más eficaz, aunque tiene su utilidad en casos de detección de portadores en la pareja reproductiva de un paciente con una enfermedad autosómica recesiva o portador de ella, o en el estudio de familiares en el que la variante específica causante de la patología está identificada.
Cuando puede existir más de un gen causante de una enfermedad concreta o distintos fenotipos clínicos derivados de alteraciones de un único gen, se puede optar por los paneles de genes. Estos se basan en la tecnología NGS para seleccionar exones y secuenciar las regiones o genes seleccionados. Tiene la ventaja de secuenciar simultáneamente muchos genes, contando con la posibilidad de identificar variantes de significado incierto o hallazgos incidentales.
Tanto la WES (secuenciación del exoma completo) como la WGS (secuenciación del genoma completo) se usan cada vez más como pruebas diagnósticas, dado que permiten identificar todas las variantes genéticas en regiones codificantes (WES) y no codificantes (WGS). Ambas, al igual que los paneles de genes, requieren análisis bioinformáticos sofisticados que detecten variantes potencialmente patogénicas. Las desventajas de estos métodos incluyen unos costes más elevados, necesidad de mayor almacenamiento de datos, plazos de entrega más largos y la detección de hallazgos incidentales.
Por último, se dispone de pruebas de detección de alteraciones estructurales. La variación genómica estructural se define como los cambios genómicos de > 1 kilobase (kb) que pueden ser desequilibrados (deleciones, inserciones y duplicaciones, también denominados CNV) o equilibrados (translocaciones e inversiones). Aunque algunas de estas alteraciones se pueden detectar en estudios de NGS, a veces requieren métodos específicos como la hibridación fluorescente in situ (FISH) y la ampliación de sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA) cuando se conoce la región que puede estar afectada, o la hibridación genómica comparativa (CGH) o los chips de polimorfismo de nucleótido único (SNP) cuando son estudios de genoma completo. Un análisis completo debería incluir tanto la secuenciación como el análisis de las CNV.
La NGS va a generar miles de variantes de secuencias potencialmente asociadas a patologías. De ahí, que el análisis bioinformático sea un paso fundamental para seleccionar las que realmente son causa de enfermedad. Las variantes de significado incierto (VUS) son las que no pueden clasificarse ni como variante patogénica ni benigna. Con el tiempo pueden reclasificarse, por lo que es conveniente mantener contacto con el paciente por si se pudiera aportar nueva información. Asimismo, pueden aparecer hallazgos inesperados, esto es, variantes responsables de patologías diferentes por las que se consulta. Se dividen en hallazgos secundarios que son variantes en genes buscados activamente asociados con enfermedades de las que se dispone una prueba genética fiable y una intervención o tratamiento eficaces; y hallazgos incidentales con variantes probablemente patogénicas no relacionadas con la indicación clínica que se encuentran por casualidad. En este contexto, todavía no está claro si se deberían revelar automáticamente a los pacientes dada las implicaciones que pudiera suponer.
Con todas las opciones de resultados, en la consulta post-test se explica las implicaciones médicas, recomendando la derivación a los diferentes especialistas que precisen para el seguimiento, la forma de herencia, el posible riesgo a otros familiares y las opciones reproductivas. Esta sesión conlleva ayudar a afrontar las consecuencias emocionales derivadas del resultado, ofreciendo asesoramiento psicosocial si fuera necesario.
Aun así, el 50-60% de los individuos siguen sin ser diagnosticados tras la realización de pruebas genéticas exhaustivas. Distintos laboratorios plantean realizar un reanálisis de estudios NGS y/o reinterpretaciones de las variantes identificadas por aparecer nuevos familiares enfermos o nuevas manifestaciones clínicas. Incluso exponen la posibilidad de reanálisis periódico cada 1-3 años de manera sistemática. Puede que esta situación junto con la aparición de nuevas técnicas prometedoras ayude a dar respuesta a ese porcentaje de pacientes sin diagnóstico.
