Pastor-Vivero MD, Costa i Colomer J, Martín-de Vicente C, y cols. Avances en el tratamiento de la fibrosis quística: los moduladores de la CFTR. An Pediatr (Barc). 2025;102(5):503857
La fibrosis quística es una enfermedad genética que afecta al epitelio de múltiples órganos. Está causada por variantes génicas que codifican para el canal de cloro denominado regulador de la fibrosis quística (CFTR). La enfermedad respiratoria es la principal causa de muerte. Los moduladores de la CFTR (CFTRm) son moléculas que se unen a las proteínas CFTR defectuosas restaurando parcialmente su función y son de dos tipos, potenciadores y correctores. El ivacaftor fue el primer modulador aprobado por la FDA y la EMA (Agencias Americana y Europea del Medicamento) en 2012. Se trata de un potenciador que aumenta el tiempo de apertura del canal mejorando el transporte de iones a través de la membrana apical. Los estudios se iniciaron en variantes G551D (el canal llega a la membrana, pero no se abre) en pacientes mayores de 12 años y se ampliaron progresivamente a otras variantes tipo gating (de apertura y cierre del canal) y a niños de menor edad. Se demostró una mejora de los parámetros de la función pulmonar, de la sintomatología y de la tasa de exacerbaciones pulmonares. Aún así, el porcentaje de pacientes que se podrían beneficiar de esta monoterapia por su perfil genético son escasos, apenas un 1% según el Registro Español de Fibrosis Quística en 2022.
La variante del gen de la CFTR más frecuente es la F508del que impide que el transportador llegue a la membrana apical y genera además anomalías en el regulador de apertura del canal. De esta manera, aparte de un fármaco corrector que mejore el procesamiento y el transporte (lumacaftor y tezacaftor), es necesario un potenciador, el ivacaftor. Las combinaciones de lumacaftor-ivacaftor (L-I) y tezacaftor-ivacaftor (T-I) han sido aprobadas para homocigotos F508del a partir del año de vida, con ventaja de la segunda opción con menos interacciones y menos efectos secundarios. Aún así, ninguno de estos dos fármacos ha demostrado resultados tan robustos como el ivacaftor en monoterapia en el perfil genético anterior. El elexacaftor es un tercer corrector de la CFTR que unido a la combinación de tezacaftor-ivacaftor (ETI) mejora de forma significativa la función pulmonar y nutricional. Está indicado en pacientes mayores de 2 años con al menos una variante F508del por lo que ha supuesto un cambio radical en el manejo de esta enfermedad. En 2024 en Estados Unidos se aprobó el uso de vancaftor-tezecaftor-deutivacaftor (VTD) en homocigotos y heterocigotos para F508del a partir de los 6 años con una eficacia similar a ETI y con la ventaja de administrarse sólo una vez al día por lo que podría mejorar su adherencia.
Los CFTRm han aumentado las expectativas de cambiar el curso de la enfermedad. Así, se prevé que la mitad de las personas nacidas en 2022 con FQ puedan vivir más de 68,2 años. Desde el inicio del tratamiento con ETI la prevalencia de enfermedad pulmonar avanzada se ha reducido. En la última década el número absoluto de muertes y la tasa de mortalidad han disminuido [Europa de 338/37.404 (0,9%) a 309/54.406 (0,56%)] ascendiendo la edad media de fallecimiento en Europa de 27 años a 33 años.
El aumento de transaminasas y bilirrubina es un efecto adverso conocido de los CFTRm por lo que se recomienda una monitorización estrecha. Incluso puede llegar a condicionar la suspensión temporal o definitiva del fármaco. Sin embargo, los ensayos realizados con las nuevas moléculas VTD no han reportado este efecto. Contar con una enfermedad hepática avanzada secundaria a la fibrosis quística ha sido criterio de exclusión para los ensayos clínicos realizados con CFTRm por lo que la experiencia del efecto sobre ella se basa en estudios observacionales. En una serie de casos (Protich et al.) se concluye que la utilización de ETI en estos pacientes mejora los aspectos respiratorio y nutricional sin tener impacto negativo a nivel hepático.
Se cree que la acción de los CFTRm a nivel pancreático se produce mejorando el aclaramiento del acino de esta manera disminuyen los episodios de pancreatitis y mejora la insuficiencia pancreática exocrina. En relación a esta última se ha descrito un potencial limitado a partir de los 12 años por lo que la instauración de un tratamiento temprano podría ser fundamental.
La proteína CFTR se expresa a nivel del enterocito siendo clave para mantener la fluidez y el pH del contenido luminal. La terapia con ETI produce mejoras significativas en síntomas como el dolor, el reflujo gastroesofágico, los trastornos del movimiento intestinal y el apetito. Ciertas variantes consideradas más graves están relacionadas con alteraciones en la composición del microbioma fecal y estudios recientes ha relacionado la terapia con CFTRm como moduladores de esta última.
El tratamiento con ETI se asocia a un incremento de peso e índice de masa muscular. En adultos la ganancia de masa grasa parece superior a la de masa magra mientras que en niños el aumento es más equilibrado. Dada la variación interindividual observada, el uso de la bioimpedanciometría eléctrica, ecografía o dinamometría debe fomentarse para una monitorización correcta de los pacientes con el fin de recibir un soporte nutricional adecuado.
Aunque los resultados de los CFTRm sobre el metabolismo hidrocarbonado se basan la mayoría en estudios clínicos con muestras pequeñas, la evidencia sugiere que el tratamiento con ivacaftor puede mejorar la secreción de insulina y que la terapia con ETI puede mejorar la glucosa promedio y el tiempo de rango objetivo durante la monitorización continua de glucosa.
El uso de CFTRm, cada vez más generalizado, durante tiempo prolongado está revelando la aparición de efectos adversos sobre la salud mental. En población pediátrica los datos son todavía escasos, pero existe la necesidad de vigilancia estrecha ante los posibles cuadros depresivos, ansiedad y alteraciones del sueño y del comportamiento.
Finalmente, se describen dos tipos de situaciones como probables futuros retos. Uno es el acceso a ETI de pacientes con FQ sin la variante F508del y otra el uso prenatal de los CFTRm. En la primera, actualmente su prescripción se encuentra limitada debido a la falta de datos clínicos que apoyen su eficacia. El número de casos publicados de niños expuestos a estos tratamientos durante la gestación ha ido aumentando en los dos últimos años, bien porque sus madres utilizan esta serie de fármacos o porque son portadoras con otros hijos con FQ o con un diagnóstico sugestivo por hallazgo de íleo meconial. Alguna publicación da datos esperanzadores sobre la resolución de íleo meconial prenatal o posibilidad de preservación futura de la función pancreática exocrina o la fertilidad en varones. Por el momento, los posibles efectos adversos por el inicio del tratamiento en edades tan tempranas o la posibilidad de un resultado negativo de las pruebas metabólicas al nacimiento son retos a sortear en este nuevo camino. Lo que sí se ha establecido es que los niños cuyas madres hayan recibido CFTRm durante la gestación son subsidiarios de estudio genético, así como de evaluación oftalmológica y de función hepática entre otras.
