https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2506295?url_ver=Z39.88-2003
El síndrome de Dravet es una encefalopatía epiléptica y del desarrollo grave causada principalmente por la haploinsuficiencia de SCN1A. Los riesgos de muerte súbita inesperada en epilepsia y déficits cognitivos son mayores entre los pacientes con este síndrome que en la población general con epilepsia. Los efectos del zorevunersen, un oligonucleótido antisentido diseñado para regular al alza los canales de sodio NaV1,1 en pacientes con síndrome de Dravet no se conocen.
Se reclutaron pacientes de 2 a 18 años con síndrome de Dravet que recibían medicamentos antiepilépticos estándar en dos estudios multicéntricos de fase 1–2a, abiertos y multicéntricos (MONARCH y ADMIRAL). Los pacientes se incluyeron en una cohorte de dosis ascendente única, en la que se administró zorevunersen (10 a 70 mg) solo el día 1, o en una cohorte de dosis múltiples ascendentes, en la que se administró zorevunersen (20 a 70 mg) dos o tres veces en un periodo de 3 meses. Los pacientes elegibles para el traslado a los dos estudios de extensión abierta (SWALLOWTAIL y LONGWING) continuaron recibiendo zorevunersen (≤45 mg) cada 4 meses. La seguridad y farmacocinética de los zorevunersen se evaluaron en el análisis primario; también se evaluaron los efectos clínicos.
Un total de 81 pacientes fueron inscritos en los estudios de fase 1–2a. A fecha del 30 de mayo de 2025, un total de 75 pacientes habían ingresado en los estudios de extensión. La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados. El evento adverso más común fue el síndrome postpunción lumbar (en el 25% de los pacientes) en los estudios de fase 1–2a y un nivel elevado de proteína en el líquido cefalorraquídeo (en el 45%) en los estudios de extensión. Un paciente tuvo reacciones adversas graves inesperadas sospechadas, uno tuvo un evento adverso que llevó a la retirada del estudio, 2 fallecieron por muerte súbita e inesperada en epilepsia y 1 falleció por desnutrición. Los pacientes que recibieron 70 mg de zorevunersen (una, dos o tres dosis) en los estudios de fase 1–2a, seguidos de hasta 45 mg en los estudios de extensión, presentaron un cambio en la mediana respecto al inicio en la frecuenhcia de convulsiones que osciló entre −58,82% y −90,91% en intervalos de 1 mes durante los primeros 20 meses de los estudios de extensión. Los datos apoyaron mejoras en el estado clínico general, la calidad de vida y el comportamiento adaptativo, con tratamientos continuados hasta 36 meses en los estudios de extensión.
El perfil de seguridad y la mejora clínica inicial apoyan el desarrollo continuo de zorevunersen como un tratamiento potencialmente modificador de la enfermedad para el síndrome de Dravet.
